При первом типе режима часть времени никаких ограничений на потребление пищи нет, другую же часть времени организм подвергается голоданию. Такой режим может увеличить продолжительность жизни даже тогда, когда общее потребление калорий уменьшается незначительно или не уменьшается вовсе. Само отсутствие пищи может служить сигналом в определении продолжительности жизни, независимым от общего количества поглощаемых калорий и даже более мощным. Исследования показали, что эти сигналы идут через различные молекулярные пути.
Группе японских учёных из Университета Киото удалось разработать режим периодического голодания, который продлевает жизнь круглого червя Caenorhabditis elegans, что является первым случаем разработки такого режима для беспозвоночных. Этот объект наиболее удобен и чаще всего используется при изучении старения, особенно его молекулярных механизмов. Полное лишение пищи на каждый второй или каждый третий день увеличивали продолжительность жизни этого организма на 40 и 56 % соответственно.
Такая диета также увеличивала устойчивость к тепловому и окислительному стрессу, а также заметно замедляла связанное с возрастом физиологическое «угасание». Исследователи показали, что у этого объекта малая ГТФаза RHEB-1 играет двоякую роль в регуляции продолжительности жизни. Этот белок необходим для увеличения продолжительности жизни, вызванного периодическим голоданием, но его ингибирование мимикрирует эффект ограничения калорий, которое у таких животных не проявляется в увеличении продолжительности жизни. RHEB-1экспрессируется у C. elegans во всём теле, начиная с самых ранних стадий развития до взрослого состояния. Эта экспрессия активируется в ответ на голодание и угнетается последующим кормлением.
Периодическое голодание увеличивает продолжительность жизни гораздо сильнее, чем постоянное ограничение калорий, но его эффект не проявляется у животных с угнетением экспрессии RHEB-1 методом РНК-интерференции.
RHEB-1 осуществляет своё воздействие на продолжительность жизни главным образом через активацию белка TOR. Это сигнальный белок, активность которого уменьшается при голодании и искусственное ингибирование которого ведёт к увеличению продолжительности жизни, сходному с таковым при ограничении калорийности пищи.
У животных с угнетением экспрессии TOR влияние периодического голодания всё же проявляется, хотя слабее, чем у дикого типа. Сигнальные пути белков RHEB-1 и TOR сложны и неоднозначны, например, они способствуют увеличению общего синтеза белка, а продолжительность жизни, по крайней мере у круглых червей, увеличивается при его уменьшении.
Белок daf-16 также необходим для увеличения продолжительности жизни червей при периодическом голодании. Он относится к транскрипционным факторам семейства forkhead и опосредует эффект сигнальных путей инсулиноподобных ростовых факторов на старение. Стрессовые условия, к которым относится голодание, запускают его перемещение в клеточное ядро. RHEB-1 и TOR необходимы для этого перемещения и активации мишеней DAF-16. Таким образом, DAF-16 опосредует, по крайней мере частично, функции сигналинга, идущего от RHEB-1 при увеличении продолжительности жизни, связанном с периодическим голоданием.

Молекулярные механизмы периодического голодания и ограничения калорийности различны. Так, уровни экспрессии генов rab-10 и pha-4,
уровень экспрессии первого из которых уменьшается, а второго
увеличивается при ограничении калорийности, не меняются при
периодическом голодании. При РНК-интерференции RHEB-1 и TOR уровень экспрессии pha-4 увеличивается, что может говорить о том, что при ограничении калорийности (но не при периодическом голодании) сигналинг идёт именно через этот белок. Также известно, что эффект увеличения продолжительности жизни при гиперэкспрессии pha-4 не зависит от daf-16. Скорее всего, непосредственно «вниз по течению» от RHEB-1 и TOR происходит разветвление сигнального пути.
Методом microarray исследователи выяснили, что при голодании у C. elegans более чем в 3 раза увеличивается экспрессия 112 генов, для подавляющего большинства из которых это увеличение зависело и от RHEB-1, и от TOR.
Усиление экспрессии 18 генов зависело от RHEB-1, но не от TOR, что
может свидетельствовать о начале от RHEB-1 TOR-независимого сигнального пути, ведущего к увеличению продолжительности жизни при периодическом голодании. Один из генов, индукция которого при голодании зависит от RHEB-1 и TOR — hsp-12.6, которой у C. elegans кодирует ортолог малого белка теплового шока αB-кристаллина. Очень вероятно, что hsp-12.6 является одной из мишеней daf-16.
Известно, что мутанты, у которых неактивен белок daf-2, долго живут. Их пониженный уровень инсулин/IGF-подобных пептидов влечёт за собой конститутивную активацию daf-16 и более высокую экспрессию hsp-12.6,
чем у дикого типа. У этих мутантов периодическое голодание заметно не
продлевает продолжительность жизни. Это говорит о том, что периодическое голодание действует через ослабление активности daf-2.
Данные этих исследователей подтверждают идею о том, что на молекулярном уровне эффекты периодического голодания определяются уменьшением активности сигнального пути daf-2, что ведёт к активации daf-16, hsp-12.6 и hsf-1.
Экспрессия 298 генов у C. elegans уменьшалась более, чем в 3 раза, при периодическом голодании. Из них активность только одного гена, ins-7 (insulin-like), увеличивалась после голодания при РНК-интерференции RHEB-1 и TOR по сравнению с контролем. Показано, что продукт этого гена уменьшает продолжительность жизни, ингибируя активность daf-16 через daf-2, поэтому уменьшение его количества, вызванное голоданием, может быть механизмом увеличения продолжительности жизни.
Однако существуют другие инсулиноподобные пептиды, которые компенсируют ins-7 при его делеции, благодаря чему подавление эффекта периодического голодания на продолжительность жизни невелико. Голодание уменьшает их экспрессию.
Только когда учёные смогут одновременно подавить экспрессию нескольких инсулиноподобных генов, можно будет заметно мимикрировать положительный эффект голодания на продолжительность жизни.
Различные протоколы ограничения диеты C. elegans продлевают жизнь этого организма через разные молекулярные пути. Полная депривация пищи увеличивает продолжительность жизни независимо от daf-2 и daf-16, хотя этот режим напоминает периодическое голодание. DAF-16 перемещается в ядро в ответ на голодание, но возвращается в цитоплазму при голодании в течение более, чем 2 суток. Известно, что постоянном ограничении диеты у C. elegans эффект на продолжительность жизни опосредует белок daf-16, чьим регулятором «вверх по течению» является aak-2, ортолог AMPK, но для увеличения продолжительности жизни при периодическом голодании в нём нет необходимости, вместо него действует daf-2.

Знание относительной эффективности в борьбе со старческими заболеваниями и молекулярных механизмов различных типов диетологических режимов, возможно, поможет в будущем в разработке фармакологических препаратов для увеличения продолжительности жизни.
http://moikompas.ru/compas/caloric_r...s_page/1#mod_1

при ограничении поступающей в клетку энергии в митохондриях активируются сиртуины – белки, замедляющие старение, и повышается синтез молекул NAD+, необходимых в большинстве клеточных процессов.
Ученые из медицинской школы Гарварда, медицинского колледжа
университета Корнелла и национального института здравоохранения США обнаружили, что в тот момент, когда клетка подвергается стрессу,
связанному с ограничением калорий, определенные гены оптимизируют
функционирование организма в целях выживания, тем самым противодействуя старению.
Например, длительность жизни митохондрий, отвечающие за долголетие
клеток, зависит от генов SIRT1, а также недавно открытых учеными
Давидом Синклером, Энтони Совом и Рафаэлем де Кабо генов SIRT3 и SIRT4. Эти эксперименты доказали, что разумное диетическое питание способно
воздействовать на жизнедеятельность клетки внутри неё на молекулярном уровне и продлевать жизнь, активируя экспрессию этих генов, что в свою очередь повышает уровень активности митохондрий. Еще 70 лет назад стало известно, что ограничения в еде продлевают жизнь. В любых организмах – начиная с дрожжей и заканчивая приматами, – значительное ограничение калорийности диеты удлиняют жизнь на треть.
Теперь установлен молекулярный механизм, объясняющий этот феномен.

Ученые Гарвардского мединцинского института (Harvard Medical School) под руководством профессора Дэвида Синклэйра (David Sinclair) обнаружили два белка, SIRT3 и SIRT4, из семейства сиртуинов (sirtuins) – белков, замедляющих процессы старения. (Другой белок из этого семейства, SIRT1, играет важную роль в увеличении продолжительности жизни при стимуляции ресвератролом – веществом, обнаруженным в красном вине).
Митохондрия – «клеточная энергетическая фабрика», живущая в цитоплазме. При уменьшении поступающих в клетку калорий сигналы об этом посылаются в митохондрии и активируют в них фермент NAMPT, который усиливает синтез NAD+ – молекулы, необходимой в большинстве метаболических процессов.
NAD+ активирует митохондриальные белки SIRT3 и SIRT4. Результат:
митохондрия увеличивает поставки клетке энергии и значительно замедляет процесс ее старения. В клетках крысиной печени, «голодавших» в течение 48 часов, повышался уровень митохондриального NAD+, что обеспечивает повышение выживаемости клеток, а значит, и продление их жизни.
Появился новый ключ, которым можно запереть процесс старения и связанные с ним болезни на замок: SIRT3 и SIRT4 – потенциальные мишени для создания лекарств от болезней зрелого возраста (таких как рак, диабет, нейродегенеративные заболевания и т.д.). Например, «этим лекарством может оказаться маленькая молекула, непосредственно повышающая количества NAD+ или SIRT3 и SIRT4 в митохондриях», – по словам профессора Синклэйра.

Статья Hongying Yang et al. «Nutrient-Sensitive Mitochondrial NAD+ Levels Dictate Cell Survival» опубликована в журнале Cell 21 сентября 2007.