[Nikolaivanych]

Ученые связывают "гормон голода" с памятью
в исследовании болезни Альцгеймера

Нажмите тут для просмотра всего текста

Scientists at The University of Texas at Dallas have found evidence suggesting that resistance to the "hunger hormone" ghrelin in the brain is linked to the cognitive impairments and memory loss associated with Alzheimer's disease (AD).

The findings, based on observations of postmortem brain-tissue samples from Alzheimer's patients and on experiments with a mouse model of AD, also suggest a possible treatment strategy for the incurable neurodegenerative disorder that affects about 5.8 million older adults in the United States.

The research was published Aug. 14 as the cover article in the journal Science Translational Medicine.

"This is a proof-of-concept study, but we are very encouraged by the results," said Dr. Heng Du, associate professor of biological sciences at UT Dallas and corresponding author of the study.

Produced in the stomach, ghrelin sends signals to the brain that regulate energy balance and body weight. Often called the hunger hormone, it plays a role in appetite and meal initiation. But ghrelin also has been implicated in learning and memory.

The hippocampus region of the brain—crucial to learning, memory and emotions—is one of the first to suffer cell death and damage in Alzheimer's disease due to a toxic buildup of protein fragments called amyloid beta.

In a healthy hippocampus, ghrelin binds with proteins called ghrelin receptors, which combine with similarly activated receptors for the neurotransmitter dopamine. The two receptors then form a protein complex that helps maintain communication between brain cells and, ultimately, memory.

In the new study, Du and his colleagues found that amyloid beta binds to ghrelin receptors in the hippocampus, blocking their ability to combine with dopamine receptors.

"Our hypothesis is that this dissociation between ghrelin and dopamine receptors may be what is affecting cognition in Alzheimer's patients," Du said. "As the brain loses the function of ghrelin receptors due to amyloid beta, the body tries to compensate by increasing the production of ghrelin and the number of ghrelin receptors. But the amyloid prevents the receptors from functioning."

Du likened the condition to insulin resistance found in individuals with type 2 diabetes. In that disease, insulin receptors malfunction.

"To compensate, patients in the early stages of type 2 diabetes produce more insulin to bind insulin receptors," Du said. "But they become insulin-resistant. No matter how much insulin your body produces, the insulin receptors are unable to activate the downstream biochemical reactions needed to transport glucose from blood into cells.

"Similarly, based on our findings, Alzheimer's might be linked to ghrelin resistance."

Du said the new findings help explain why a recent clinical trial of a compound called MK0677—designed to activate ghrelin receptors in the brain—proved unable to slow the progression of Alzheimer's.

To test a different approach in their mouse model of AD, Du's team gave the mice MK0677 and another compound—SKF81297 to activate dopamine receptors—at the same time.

"When we gave these compounds simultaneously, we saw improved cognition and memory in the AD mice, and lesions in the hippocampus were reduced," Du said. "Activating both receptors at the same time was key; it restored the receptors' ability to form complexes. When this happens, we suspect the ghrelin receptor becomes protected and can no longer bind to amyloid beta.

"More research is needed, but targeting this mechanism might prove therapeutically useful."

Du, who has filed for a patent on the approach, said the team's findings suggest that Alzheimer's might be more than just a brain disease.

"As we age, we tend to experience changes in metabolism. These affect the heart and the gastrointestinal system, but maybe they also are affecting the brain by altering the ghrelin receptor," he said. "We know that even in the absence of dementia, many older people have memory problems, and this could be related to the dissociation between the receptors in the brain, even without the presence of amyloid.

"I'm starting to think of Alzheimer's as a systemic disorder, and that we should pay more attention to the metabolic and hormonal path of the disease."

Ученые из Техасского университета в Далласе нашли доказательства того, что устойчивость к "гормону голода" грелину в головном мозге связана с когнитивными нарушениями и потерей памяти, связанными с болезнью Альцгеймера (БА).

Полученные результаты, основанные на наблюдениях за посмертными образцами мозговой ткани у пациентов с болезнью Альцгеймера и экспериментах с мышиной моделью БА, также предполагают возможную стратегию лечения неизлечимого нейродегенеративного расстройства, которое затрагивает около 5,8 миллионов пожилых людей в Соединенных Штатах.

Исследование было опубликовано в 14 августa в качестве обложки статьи в журнале Science Translational Medicine.

"Это исследование является доказательством концепции, но мы очень воодушевлены результатами", - сказал доктор Хэн Ду, доцент биологических наук в UT Dallas и соответствующий автор исследования.

Произведенный в желудке, грелин посылает сигналы в мозг, которые регулируют энергетический баланс и массу тела. Часто называемый гормоном голода, он играет определенную роль в аппетите и инициации еды. Но грелин также был вовлечен в обучение и память.

Область гиппокампа головного мозга, имеющая решающее значение для обучения, памяти и эмоций, является одной из первых, кто страдает от гибели клеток и повреждения при болезни Альцгеймера из—за токсического накопления фрагментов белка, называемых бета-амилоидом.

В здоровом гиппокампе, грелин связывает с вызванными протеинами приемными устройствами грелина, которые совмещают с подобно активированными приемными устройствами для допамина нейротрансмиттера. Затем эти два рецептора образуют белковый комплекс, который помогает поддерживать связь между клетками мозга и, в конечном счете, память.

В новом исследовании Ду и его коллеги обнаружили, что бета-амилоид связывается с грелиновыми рецепторами в гиппокампе, блокируя их способность соединяться с дофаминовыми рецепторами.

"Наша гипотеза заключается в том, что эта диссоциация между грелином и дофаминовыми рецепторами может быть тем, что влияет на когнитивные способности у пациентов с болезнью Альцгеймера", - сказал Ду. "По мере того как мозг теряет функцию приемных устройств грелина должную к амилоиду бета, тело пытается компенсировать путем увеличение продукции грелина и числа приемных устройств грелина. Но амилоид препятствует функционированию рецепторов."

Ду сравнил это состояние с инсулинорезистентностью, обнаруженной у лиц с сахарным диабетом 2 типа. При этом заболевании нарушается работа рецепторов инсулина.

"Чтобы компенсировать это, пациенты на ранних стадиях сахарного диабета 2 типа производят больше инсулина для связывания рецепторов инсулина", - сказал Ду. - Но они становятся инсулинорезистентными. Независимо от того, сколько инсулина вырабатывает ваше тело, рецепторы инсулина не могут активировать последующие биохимические реакции, необходимые для транспортировки глюкозы из крови в клетки.

"Точно так же, основываясь на наших выводах, болезнь Альцгеймера может быть связана с резистентностью к грелину."

Ду сказал, что новые данные помогают объяснить, почему недавнее клиническое испытание соединения под названием MK0677, предназначенного для активации рецепторов грелина в головном мозге, оказалось неспособным замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера.

Для того чтобы испытать различный подход в их модели мыши AD, команда Du дала мышам MK0677 и другую смесь—SKF81297 для того чтобы активировать приемные устройства допамина—в тоже время.

"Когда мы дали эти смеси одновременно, мы увидели улучшенные познавательность и память в мышах AD, и убытоки в гиппокампе были уменьшены," Du сказало. "Активация обоих рецепторов одновременно была ключевой, она восстанавливала способность рецепторов образовывать комплексы. Когда это происходит, мы подозреваем, что рецептор грелина становится защищенным и больше не может связываться с бета-амилоидом.

"Необходимы дополнительные исследования, но нацеливание на этот механизм может оказаться терапевтически полезным."

Du, который подал заявку на патент на подход, сказал, что результаты команды предполагают, что болезнь Альцгеймера может быть больше, чем просто болезнь мозга.

"С возрастом мы, как правило, испытываем изменения в обмене веществ. Они влияют на сердце и желудочно-кишечную систему, но, возможно, они также влияют на мозг, изменяя рецептор грелина", - сказал он. "Мы знаем, что даже при отсутствии деменции у многих пожилых людей возникают проблемы с памятью, и это может быть связано с диссоциацией между рецепторами в головном мозге, даже без присутствия амилоида.

"Я начинаю думать о болезни Альцгеймера как о системном расстройстве, и что мы должны уделять больше внимания метаболическому и гормональному пути развития болезни."