Инфекция COVID-19: перспективы иммунных реакций
Соответственно, инфекцию SARS-CoV-2 можно условно разделить на три стадии:
стадия I, бессимптомный инкубационный период с обнаруживаемым вирусом или без него;
стадия II - нетяжелый симптоматический период с наличием вируса;
стадия III, тяжелая респираторная симптоматическая стадия с высокой вирусной нагрузкой [ 2].
С точки зрения предотвращения, люди на первой стадии, скрытые носители, являются наименее управляемыми, потому что, по крайней мере, в некоторых случаях они распространяют вирус по незнанию: действительно, первая бессимптомная передача была зарегистрирована в Германии [ 3 ].
Двухфазные иммунные ответы, вызванные инфекцией COVID-19
Клинически иммунные ответы, вызванные инфекцией SARS-CoV-2, являются двухфазными.
На инкубационной и нетяжелой стадиях необходим специфический адаптивный иммунный ответ для устранения вируса и предотвращения прогрессирования заболевания до тяжелых стадий. Таким образом, стратегии по усилению иммунного ответа (против сыворотки или пегилированного IFNα) на этом этапе, безусловно, важны.
Для развития эндогенного защитного иммунного ответа на инкубационной и нетяжелой стадиях у хозяина должно быть хорошее общее состояние здоровья и соответствующий генетический фон (например, HLA), который вызывает специфический противовирусный иммунитет. Хорошо известно, что генетические различия способствуют индивидуальным изменениям иммунного ответа на патогены.
Тем не менее, когда защитный иммунный ответ нарушается, вирус размножается и происходит массивное разрушение пораженных тканей, особенно в органах с высокой экспрессией ACE2, таких как кишечник и почки. Поврежденные клетки вызывает воспалительная реакция врожденной иммунной системы в легких, которое в значительной степени опосредуется провоспалительными макрофагами и гранулоцитами. Воспаление легких является основной причиной опасных для жизни нарушений дыхания на тяжелой стадии [4 ]. Следовательно,
хорошее общее состояние здоровья может быть не выгодно для пациентов, которые перешли в тяжелую стадию: после серьезного повреждения легких следует предпринять усилия для подавления воспаления и устранения симптомов.
Цитокиновый шторм и повреждение легких
Синдром высвобождения цитокинов (CRS), по-видимому, влияет на пациентов с тяжелыми состояниями. Поскольку лимфоцитопения часто наблюдается у пациентов с тяжелой формой COVID-19, CRS, вызванный вирусом SARS-CoV-2, должен опосредоваться лейкоцитами, отличными от Т-клеток, как у пациентов, получающих терапию CAR-T; высокий уровень лейкоцитов является распространенным, что позволяет предположить, что это связано с лимфоцитопенией как дифференциально-диагностическим критерием для COVID-19. В любом случае блокирование IL-6 может быть эффективным. Блокирование IL-1 и TNF также может принести пользу пациентам.
Т-клетки плохо активируются инфекцией SARS-CoV-2.
Повреждение легких является серьезным препятствием для выздоровления у этих тяжелых пациентов. Вырабатывая различные факторы роста, MSC могут помочь в восстановлении поврежденной ткани легких. Важно отметить, что различные исследования показали, что на животных моделях с блеомицин-индуцированным повреждением легких
витамин B3 (ниацин или никотинамид) очень эффективен для предотвращения повреждения тканей легких [ 7 ]. Это может быть разумным подходом для предоставления этой пищевой добавки пациентам с COVID-19.
Гаплотипы HLA и инфекция SARS-CoV-2
Комплексные локусы антигена комплекса гистосовместимости (HLA) являются прототипами кандидатов на генетическую предрасположенность к инфекционным заболеваниям [ 8 , 9 ]. Изменчивость HLA-локусов гаплотипа является результатом селективного давления во время коэволюции с патогенами. Иммунологи обнаружили, что рецепторы Т-клеточного антигена, на CD4 + или CD8 +Т-клетки распознают конформационную структуру антиген-связывающей рощи вместе с соответствующими антигенными пептидами.
Следовательно, различные гаплотипы HLA связаны с различной восприимчивостью к болезням. Репертуар молекул HLA, составляющих гаплотип, определяет выживание в процессе эволюции. Соответственно, представляется выгодным иметь молекулы HLA с повышенной специфичностью связывания с пептидами вируса SARS-CoV-2 на клеточной поверхности антигенпрезентирующих клеток. Действительно, восприимчивость к различным инфекционным заболеваниям, таким как туберкулез, проказа, ВИЧ, гепатит В и грипп, связана со специфическими гаплотипами HLA. Конкретные гаплотипы мышиных МНС класса II связаны с восприимчивостью к гриппу.
Гиалуронан: потенциальная причина смертельных случаев
Врожденный иммунный ответ на повреждение ткани, вызванное вирусом, может привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ARDS), при котором дыхательная недостаточность характеризуется быстрым началом широко распространенного воспаления в легких и последующей летальностью [ 4 ]. Симптомы пациентов с ОРДС включают короткое / учащенное дыхание и цианоз. Тяжелые пациенты, поступающие в отделения интенсивной терапии, часто нуждаются в механических вентиляторах, а те, кто не может дышать, должны быть подключены к экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) для поддержания жизни [ 11 ]. КТ показали, что существуют характерные белые пятна, называемые « матовым стеклом », содержащие жидкость в легких [ 2]. Недавние вскрытия подтвердили, что легкие заполнены прозрачным жидким желе, очень похожим на легкие мокрого утопления [ 4 ]. Хотя природа прозрачного желе еще не определена, гиалуронан (ГА) связан с ОРДС [ 12 ]; Более того, при заражении ОРВИ выработка и регуляция гиалуронана являются дефектными. Уровни воспалительных цитокинов (IL-1, TNF) являются высокими в легких пациентов с COVID-19, и эти цитокины являются сильными индукторами HA-синтазы-2 (HAS2) в эндотелии CD31 + , EpCAM + альвеолярных эпителиальных клеток легких и фибробласты [ 13]. Важно, что ГА обладает способностью поглощать воду до 1000 раз больше ее молекулярного веса. Таким образом, уменьшение присутствия или подавление выработки ГК дает большие надежды на помощь пациентам с COVID-19 дышать. Врачи могут просто предоставить пациентам медицинскую гиалуронидазу для снижения накопления ГК и, таким образом, для очистки желе в легких. В моделях на животных проблемы с дыханием, вызванные гриппом, могут быть устранены путем интраназального введения гиалуронидазы. Врачи могут также использовать клинически одобренный препарат для лечения желчи, Hymecromone (4-Methylumbelliferone, 4-MU), ингибитор HAS2 [ 14]. ЛПС-индуцированное воспаление легких можно ослабить с помощью 4-MU.
4-MU или его химические производные широко распространены в различных травах, используемых в традиционной китайской медицине, что может объяснить наблюдаемую эффективность комбинированной фитотерапии у некоторых пациентов.
