[7],
лекарственной устойчивости [10], антилактоферриновой активности [5] и
других.
Предполагаем, что для того чтобы произошла интеграция ОИФ с геномом
клетки кроме существования латентного опухолевого очага необходимо и
наличие особых свойств у микроорганизмов, обеспечивающих с одной стороны
укрытие от клеток иммунной системы, а с другой – тесный контакт
бактериальных и инициированных клеток. Такими свойствами, могут быть
антигенная мимикрия (способность бактерий и вирусов экспрессировать на
поверхности клеток антигены, сходные с антигенами нормальных тканей
человека и животных, что позволяет им маскироваться от иммунной системы
хозяина) и образование L-форм бактерий. В частности, одним из важных
свойств L-форм бактерий является их способность отменять апоптоз
инфицированных клеток, который выполняет важную функцию защиты
макроорганизма, где гибель инфицированных клеток предотвращает не только
распространение инфекции [6], но, не исключено, и чужеродного генетического
материала. Возможно, что для каждого органа и ткани, в соответствии с
антигенным сходством, имеется «свой» вид (или виды) микроорганизмов,
которые чаще всего вызывают в них трансформацию клеток.
Способствовать интеграции ОИФ с геномом клетки могут химические и
физические канцерогенные факторы, вирусная инфекция, стрессы, хроническое
воспаление, которые и могут выступать как инициирующие моменты.
Важно заметить, что при действии всех этих факторов наблюдается
усиление
процессов
транслокации
патогенных
микроорганизмов
к
12
патологическим очагам [24, 54]. Под транслокацией понимают прохождение
жизнеспособных бактерий из желудочно-кишечного тракта через слизистую
оболочку в кровь и экстраинтенстинальные органы [39]. Повышение
транслокации наблюдается при любой травме (в том числе и оперативном
вмешательстве), лучевой терапии, химиотерапии и др. факторах [50]. При
наличии в организме латентных опухолевых очагов и микроорганизмов,
содержащих ОИФ, любые процессы, ведущие к транслокации бактерий, будут
повышать риск контакта бактериальных и инициированных клеток с
возможной
интеграцией
их
генетических
материалов
и
последующей
опухолевой трансформацией.
Возможно,
что
возникновение
некоторых
злокачественных
новообразований после однократной травмы (рак молочной железы, меланома
кожи, остеогенная саркома) напрямую связано с транслокацией бактерий к
месту травмы, и с тем, что в условиях воспаления создаются благоприятные
условия для включения ОИФ в геном клетки.
III. Интеграция ОИФ с геномом «латентных» опухолевых клеток может
неоднократно повторяться в процессе заболевания, что определяет
характер опухолевой прогрессии.
Последнее заключение может выглядеть весьма странным, однако
хорошо известно, что клеточный состав возникшей злокачественной опухоли
неоднородный [26]. Помимо прочих факторов, неоднородность состава
злокачественных опухолей может быть связана с тем, что не все клетки
латентного опухолевого очага на стадии промоции получают ОИФ, или же
часть клеток может терять ОИФ при делении или в результате проводимого
лечения. Можно предположить, что способность опухоли к неконтролируемому
росту, инвазии и метастазированию будут определять только те клетки,
которые содержат в геноме интегрированный ОИФ. Опухолевые клетки,
которые его не содержат, подобными свойствами обладать не будут. Однако
эти «латентные» клетки сохраняют свои полипотентные свойства, и если в
последующем произойдет интеграция их генома с бактериальными онкогенами,
13
то они приобретут способность образовывать метастатические опухоли.
Это положение может объяснить возникновение рецидива заболевания
или появление отдаленных метастазов после продолжительной ремиссии.
Нередко причиной прогрессирования заболевания является стресс, инфекция и
другие факторы, способствующие повышению транслокации патогенной
микрофлоры.
С этим же может быть связано быстрое прогрессирование заболевания
после пробных операций, а так же при неэффективной лучевой терапии и
химиотерапии. Данное явление хорошо известно практикующим онкологам, но
достаточно редко обсуждается в научной литературе. Одной из его причин
может быть повышение транслокации сапрофитных и патогенных штаммов
бактерий, как следствие оперативного вмешательства, Лучевой Терапии или
Химиотерапии, а, следовательно, и риска «инфицирования» латентных
опухолевых клеток.
IV. Нельзя исключить роль бактерий в приобретении опухолевыми
клетками множественной лекарственной устойчивости (МЛУ).
Передача фактора лекарственной устойчивости широко распространена
между бактериями и осуществляется с помощью плазмид [10].
Механизм приобретения опухолевыми клетками фактора МЛУ может
быть следующим:
1. В результате проводимой ХТ бактериальная флора, ответственная за
передачу ОИФ, приобретает фактор МЛУ.
2. При последующей ХТ или в результате других, провоцирующих
бактериальную
транслокациию
факторов,
будет
происходить
передача
«латентным» опухолевым клеткам не только ОИФ, но и фактора МЛУ.
Возможно, именно поэтому МЛУ приобретают только опухолевые, а не
нормальные клетки, для которых ХТ сохраняет свой разрушающий потенциал.
V. При лейкозах, лимфомах, саркомах и других мезенхимальных
новообразованиях
трансформации.
более
вероятен
Вирусный
вирусный
механизм
механизм
опухолевой
опухолевой
трансформации
14
возможен и при некоторых эпителиальных опухолях.
Таким
образом,
происхождения
общим
для
злокачественных
вирусогенетической
новообразований
Л.А.
концепции
Зильбера
и
предложенной гипотезы является положение о том, что злокачественные
новообразования возникают в результате интеграции генома эукариотической
клетки с экзогенным генетическим материалом, вследствие чего клетки
приобретают способность к бесконтрольному и неограниченному делению.
Однако, в отличие от общепринятой концепции, мы считаем, что:
1.
Источником
экзогенного
генетического
материала,
обладающего
онкогенными свойствами, могут являться не только вирусы, но и мобильные
генетические элементы бактериальных клеток или других микроорганизмов
(плазмиды, бактериофаги, плазмидоподобные частицы).
2. При интеграции ОИФ с геномом эукариотических клеток, последние
приобретают не только способность к бесконтрольному и неограниченному
делению, но также к инвазии и метастазированию.
3. Интегрированный в геном онкогенный материал содержится не во всех
опухолевых клетках. Те клетки, которые содержат ОИФ, будут определять
способность опухоли к инвазии и метастазированию.
4. Интеграция ОИФ с геномом «латентных» опухолевых клеток может
неоднократно повторяться в процессе заболевания, что будет определять
характер опухолевой прогрессии.
5. Нельзя исключить роль бактерий в приобретении опухолевыми клетками
множественной лекарственной устойчивости.
В заключении следует отметить, что приведенные положения могут
иметь не только теоретическое значение, но и прямое практическое значение,
открывая новые возможности в лечении и профилактике злокачественных
новообразований. В частности:
1. Определение видового и качественного состава микроорганизмов,
ответственных
проводить
за
опухолевую
профилактику
трансформацию
транслокации
клеток,
патогенной
позволит
микрофлоры,
15
возможно за счет повышения активности нормофлоры кишечника,
Известно, что некоторые представители кишечной микрофлоры способны
не только угнетать рост патогенной микрофлоры [14, 33], но обладают и
противоопухолевой активностью. Например, бифидумбактерии способны
угнетать рост злокачественных новообразований [41, 47], и обладают
антимутагенным действием в отношении некоторых канцерогенов,
например
гетероциклических
аминов
[59].
Экспериментальные
исследования о влиянии отдельных пробиотиков на химический, а
возможно и вирусный канцерогенез могли бы способствовать поиску
новых средств профилактике злокачественных новообразований.
2. Поиск новых средств, направленных на освобождение клеток от ОИФ,
подавлении их функции или самой возможности их интеграции в геном
клеток. В настоящее время открыты новые вещества, способные
подавлять репликацию плазмид или экспрессию их генов. Например -
клавулановая кислота и ее производные - ингибиторы бетта-лактамазы
[27].
3. При оперативном лечении, лучевой терапии и химиотерапии -
наиважнейшим моментом профилактики прогрессирования болезни
должен
стать
комплекс
мероприятий
по
элиминации
флоры,
ответственной за передачу ОИФ и восстановлению собственной
микрофлоры.
Конечным результатом этой работы может стать создание комплекса мер,
позволяющих
получать
максимально
продолжительные
ремиссии
у
онкологических больных путем устранения основного причинного фактора,
ответственного не только за опухолевую трансформацию, но и за опухолевую
прогрессию.
16
Список литературы
1. Г.И. Абелев. Очерки научной жизни. //Химия и жизнь. – 1986. - No 11. - с.
28–34.
2. Арефьев
В.А.,
Лисовенко
Л.А.
Англо-русский
толковый
словарь
генетических терминов. – М., 1995. - 407с.
3. Байдербек Р. Опухоли растений. – М., 1981. – 303 стр.
4. Брода П. Плазмиды. - М., 1982. – 220 стр.
5. Бухарин
О.В.,
Карташова
Антилактоферриновая
О.Б.,
Киргизова
активность
С.Б.,
Валышева
микроорганизмов
И.В.
Журнал
//
микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2005. - No 6. – с. 7 - 10.
6. Бухарин О.В. Проблемы персистенции патогенов в инфектологии // Журнал
микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2006. - No 4. – с. 4 – 8.
7. Бухарин О.В., Кириллов Д.А., Кириллов В.А. Скрининг плазмид у бактерий
род
Bacillus,
обладающих
антилизоцимной
активностью
//
Журнал
микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2006. - No 1. – с. 3 - 6.
8. Затула Д.Г. Микроорганизмы, рак и противоопухолевый иммунитет. – Киев,
1985. – 247 стр.
9. Затула Д.Г., Лисовенко Г.С., Сядро Т.А. Влияние Bac. megaterium H на
индукцию опухолей метилхолантреном. // Экспериментальная онкология. –
1985. – т. 7, No 1. – с. 36 – 38.
10. Зигантирова Н.А., Токарская Е.А., Народницкий Б.С. и др. Роль
молочнокислых
устойчивости
бактерий
среди
в
распространении
здоровых
людей
//
генов
Журнал
лекарственной
микробиологии,
эпидемиологии и иммунобиологии. – 2006. - No 2. – с. 106 - 109.
11. Зильбер Л.А. Вирусогенетическая теория возникновения опухолей. – М.,
1968. – 284 стр.
12. Константинович Т.С. Аутофлора глубоких слоев кожи у онкологических
больных //Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. –
1975. - No 5. – с. 132 – 134.
13. Костюк
И.П.
Причины
возникновения
и
роста
опухолей
17
http://www.colorectalcancer.ru/growtumor/index.html
14. Кочеткова В.А. Канцеролитическая активность кишечной палочки //Мед.
радиология. – 1973. - No 7. – с. 76 – 84.
15. Кочеткова В.А., Голубева И.М. Состояние антимикробного иммунитета и
аутофлоры кожи у онкологических больных //Актуальные проблемы
онкологии и медицинской радиологии. – 1975. - No 5. – с. 135 - 140.
16. Краевский Н.А., Смольянников А.В., Саркисов Д.С. Патологоанатомическая
диагностика опухолей человека. Руководство для врачей в 2 томах. Т.2. - М,
1993. - 688 с.
17. Крестовникова В.А. Микробиологическое изучение раковых опухолей. – М.,
1960. – 188 стр.
18. Крестовникова В.А. Природа ракового антигена и использование его для
диагностики рака. – М., 1965. – 107 стр.
19. Куценко С.А. Основы токсикологии. – Фолиант: СПб, 2004. – 720 с.
20. Лихтенштейн А.В., Шапот В.С. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы.
//Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1998. - No 3. –
с. 25 – 44.
21. Лутова Л.А. Генетическая инженерия растений: свершения и надежды //
Соросовский образовательный журнал. – 2000. – т. 6, No 10. – с. 10 – 17.
22. Мерабишвили В.М. Рак желудка: эпидемиология, профилактика, оценка
эффективности
лечения на популяционном
уровне // Практическая
онкология. – 2001. – т. 7, No 3. – С. 3 – 8.
23. Немцова Е.Р., Сергеева Т.В., Андреева К.Л. и др. Профилактика
злокачественных новообразований в эксперименте при помощи средств
природного происхождения.//Росс. Онкол. Журнал. – 2002. – т. 3. – с. 30 –
35.
24. Никитенко В.И., Захаров В.В., Бородин А.В. и др. Роль транслокации
бактерий в патогенезе хирургической инфекции //Хирургия. – 2001. - No 2. –
с. 63 – 66.
25. Патологическая физиология. Учебник для студентов мед. вузов. (Под ред.
18
Н. Н. Зайко, Ю. В. Быць, А. В. Атаман и др.). - К.: "Логос", 1996. – 647 с.
26. Пелевина
И.И.,
Саенко
А.С.
Радиобиологические
предпосылки
прогнозирования реакции опухоли на облучение //Мед. Радиология. – 1986. -
No 12. – с. 3 – 10.
27. Плазмиды. Методы (под. ред. К. Харди). - M., 1990. – 268 с.
28. Пожарисский К.М. Микробы и рак //Архив патологии. – 1979. – в. 4. – С.72 –
79.
29. Предраковые заболевания (под редакцией Р.Л. Картера). – М., 1987. - 429 с.
30. Ранняя онкологическая патология (под редакцией Б.Е. Петерсона, В.И.
Чиссова). – М., 1985. – 320 стр.
31. Ровенский Ю. А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой
инвазии. // Биохимия. - 1998. - т. 63, No 9. - с. 1204-1221.
32. Романчук Л.А., Елизбарашвили Д.А., Гинодман Г.А. и др. Изучение влияния
новых антимикробных препаратов, применяемых в комплексе с общей
гнотобиологической изоляцией, на выживаемость и микрофлору кишечника
тотально облученных крыс //Микробиология. – 1997. - No 6. – с. 42-49.
33. Смирнов В.В., Резник С.Р.,
Вьюлицкая В.А. и др. Современные
представления о механизмах лечебно – профилактического действия
пробиотиков из бактерий рода Bacillus //Микробиол. Журнал. – 1993. – т. 55,
No 4. – с. 92 – 111.
34. Тарантул В.З., Николаев А.И., Калмырзаев Б.Б. и др. Молекулярные
механизмы вирус-индуцированного онкогенеза //Молекулярная биология. –
1999. - No 1. – с. 86 – 93.
35. Тимаков В. Д., Каган Г. Я. L формы бактерий и семейство Mycoplasmataceae
в патологии. - М., 1973. – 392 с.
36. Шлегель Г.Г. История микробиологии. – М., 2002. – 304 стр.
37. Чахава О. В. Гнотобнология. - М., 1972. – 238 с.
38. Б.А.Фролов., Н.М. Беляева. Молекулярные механизмы опухолевого роста. –
Оренбург, 2007. – 127 с.
39. Berg R.D. Bacterial translocation from the intertines. – Jikken Dobutsu. – 1985. –
19
34 (1). – Р. 1 – 16.
40. Bishop J.M. Oncogenes and proto-oncogenes.//Hospital practice (Office ed.). –
1983. – 18(8). – P. 67 – 74.
41. Dai J., Wang L., Zhu H. et al. Signal mechanism of inhibition of bifidobacteria on
growth of colon cancer //Chin. J. Cancer Res. – 2005. – 17 (2). – p. 145 – 149.
42. Engle S.J., Ormsby I., Pawlowski S., et al. Elimination of colon cancer in germ-
free transforming growth factor beta 1-deficient mice.// Cancer Res. – 2002. -
62(22). – P. 6362-6.
43. Herbein G., van Lint C., Lovett J.L., Vordin E. Distinct mechanisms trigger
apoptosis in human immunodeficiency virus type 1-infected and in uninfected
bystander T lymphocytes. // J. Virol. - 1998. - V. 72. - P. 660-670.
44. Hirayama K., Baranczewski P., Akerlund J.E., et al. Effects of human intestinal
flora on mutagenicity of and DNA adduct formation from food and environmental
mutagens.// Carcinogenesis. – 2000. - 21(11). – P. 2105-11.
45. Horie H., Kanazawa K., Kobayashi E., et al. Effects of intestinal bacteria on the
development of colonic neoplasm II. Changes in the immunological
environment.// Eur J Cancer Prev. – 1999. - 8(6). – P. 533-7.
46. Kado S., Uchida K., Funabashi H., et al. Intestinal microflora are necessary for
development of spontaneous adenocarcinoma of the large intestine in T-cell
receptor beta chain and p53 double-knockout mice.// Cancer Res. – 2001. - 61(6).
– P. 2395-8.
47. Kimura T., Taniguchi S., Aoki K. Selective localization on growth of
Bifidobacterium bifidum in mouse tumors following intravenous administration
//Cancer Res. – 1980. – 40 (6). – p. 2061 – 2068.
48. Krajcsi P., Wold W.S. Viral proteins that regulate cellular signalling. Viral
proteins that regulate cellular signalling.// J. Gen. Virol. - 1998. - V. 79. - P. 1323-
1335.
49. Masuda C., Wanibushi H., Sekine K., et al. Chemopreventive effect of bovine
lactoferrin
on
N-butil-N-(4-Hydroxybutyl)-nitrosamine-induced
carcinogenesis. // Jpn. J. Cancer Res. – 2000. – V 91(6). – p. 582 – 588.
bladder
20
50. Nakayama M., Itoh K., Takahashi E., Cyclophosphamide-indused bacterial
translocation in Escherichia coli C 25-monoassociated specific pathogen-free mice
//Microbiol. Immunol. – 1997. - 41 (8)/. - p. 587 – 593.
51. Outzen H.C., Custer R.P., Eaton G.J., et al. Spontaneous and induced tumor
incidence in germfree "nude" mice.// J Reticuloendothel Soc. – 1975. -17(1). –P.
1-9.
52. Pollard M. Carcinogenesis in germ-free animals.// Prog Immunobiol Stand. -
1972. – 5. – P. 226-30.
53. Sacksteder M.R. Occurrence of spontaneous tumors in the germfree F344 rat.// J
Natl Cancer Inst. – 1976. - 57(6). – P.1371-3.
54. Sakamoto H. Isolation of bacteria from cervical lymph nodes in patients with oral
cancer. – Arch. Oral Biol. – 1999. – 44 (10). – p. 789 – 793.
55. Schreiber H., Nettesheim P., Lijinsky W., et al. Induction of lung cancer in
germfree,
specific-pathogen-free,
and
infected
rats
by
N-
nitrosoheptamethyleneimine: enhancement by respiratory infection. // J Natl
Cancer Inst. – 1972. - 49(4). – P.1107-14.
56. Stacey M., Gallimare P.H., McConville C., Taylor M.R. Rearrangement of the
same chromosome regions in different SV40 transformed human skin keratinocyte
lines is associated with tumourigenicity. // Oncogene. – 1990. - V.5. - P. 727-739.
57. Tabin C.J., Weinberg R.A. Analysis of viral and somatic activations of the c-Ha-
ras gene. // J. Virology. – 1985. – 53(1). – P. 260-265.
58. Tanaka T., Kawabata K., Kohno H., et al. Chemopreventive effect of bovine
lactoferrin on 4-nitroquinoline 1 oxide-induced tongue carcinogenesis in male F
344 rats // Jpn. J. Cancer Res. – 2000. – V 91(1). – p. 25-33.
59. Tavan Emmanuelle, Cayuela Chantal, Antoine Jean – Michel et al. Antimutagenic
activities of various lactic acid bacteria against food mutagens: Heterocyclic
amines //J. Dairy Res. – 2002. – 69 (2). – p. 335 – 341.
60. Weiss R. Viruses and Human Cancer. - London, 1999. - P. 1-17.
61. Yumoto N., Iwasaki I., Ide G. Influence of Lactobacillus arabinosus on metabolic
enzyme activity of methylazoxymethanol (MAM) acetate in gnotobiotic mice.//
21