А.С. Да. Мы начинали, как я уже говорил, с 20 разных грызунов. И клетки землекопа совершенно отличались от остальных, потому что они действительно не образуют монослоя, они останавливают свое деление значительно раньше. Говоря в генетических терминах, это очень простой фенотип - его легко наблюдать, и мы задались целью установить, как он регулируется.
Оказалось, что в этом процессе участвуют два очень известных гена-супрессора опухолей - p53 и pRb. Это два основных белка, которые ответственны за защиту от рака, в том числе и у человека.
Что происходит при образовании раковой опухоли? На первых этапах клетки в ткани достигают большой плотности, и первая "полноценно раковая" клетка возникает именно в таких местах. В случае голого землекопа такого не происходит - деление его клеток останавливается еще до того, как будет достигнута высокая плотность. У землекопов есть дополнительный барьер, который не дает клеткам этого делать. Обычно при достижении высокой плотности у животных активируется один из онкосупрессоров - ген p27, но у землекопов еще до того, как это произойдет, рост клеток останавливает другой ген - p16. То есть, грубо говоря, для возникновения рака у землекопов должно образоваться на одну мутацию больше.
А что касается самого известного онкосупрессора, p53, - он тоже отличается у человека, землекопа и слепыша?
Да, и с ним приключилась интересная эволюционная история.
Когда у человека развивается опухоль, внутри нее всегда не хватает кислорода из-за недостатка кровеносных сосудов и повышенного его потребления. Поэтому для онкосупрессора p53, который стоит на страже здоровых клеток, гипоксия - это очень тревожный сигнал. Недостаток кислорода активирует p53, и он заставляет клетки уходить в апоптоз - то есть умирать запрограммированной смертью.
Но для слепышей, которые живут под землей, гипоксия - это нормальное состояние. Поэтому на каком-то этапе их эволюции в p53 возникла мутация, сделавшая этот онкосупрессор не столь чувствительным к кислороду. Само собой, такая мутация одновременно повышает риск образования опухолей. И вот на этом этапе у слепышей, по-видимому, возник какой-то механизм, который не только позволяет компенсировать вредное влияние мутации в p53, но и делает это с огромным запасом. Происходит такая антионкогенная суперкомпенсация.
http://lenta.ru/articles/2012/11/16/blidemolerat/
http://lenta.ru/news/2012/11/06/moleratcancer/
Такое поведение клеток слепышей сильно отличает их от клеток голого землекопа. Фибробласты последнего тоже никогда не образуют монослой, но не гибнут, а проявляют "гиперчувствительность к контактам". Они перестают делиться задолго до того, как подложка будет заполнена.
По мнению ученых, оба механизма, благодаря которым деление клеток останавливается до образования монослоя, в природе работают как средства предотвращения рака.
Интересно, что гибель клеток в культуре у слепышей происходит не по специализированному механизму апоптоза (который многоклеточные организмы используют, например, во время развития для удаления лишних клеток в отверстиях глаз или между пальцев), а по механизму некроза, который до настоящего времени рассматривался как "неспециализированный". Именно так гибнут клетки, например, от ядов или если им не хватает питательных веществ. Проявление некроза в культурах клеток позволило некоторым экспертам, опрошенным Nature, предположить, что авторам просто не удалось создать для клеток слепышей удовлетворительных условий роста. В таком случае, однако, становится непонятно, чем отличаются условия роста клеток слепышей и других грызунов.
Слепыши (Spalacidae) и землекопы (Bathyergidae) - два семейства подземных грызунов, отличающиеся крайне высокой продолжительность жизни по сравнению с родственниками сходного размера (до 21 и 28 лет соответственно). Кроме того, это единственные млекопитающие, у которых до сих пор не обнаружено ни одного случая рака, поэтому они являются ценными модельными животными для изучения онкогенеза.